CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ezoleta, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu (Ezetimibum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe do prawie białych tabletki w kształcie kapsułki, ze ściętymi krawędziami. Wymiary tabletki: 8 mm x 4 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

Produkt leczniczy Ezoleta podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jestwskazany jako leczenie wspomagające wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów poprzez stosowanie statyny w monoterapii.

Produkt leczniczy Ezoleta w monoterapii jest wskazany jako leczenie wspomagające wraz z dietą upacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u którychstosowanie statyny jest niewskazane lub nie jest tolerowane.

Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych

Produkt leczniczy Ezoleta podawany dodatkowo u pacjentów wcześniej leczonych statyną lubwłączany do leczenia jednocześnie ze statyną jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka incydentówsercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, CoronaryHeart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome).

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (ang. HoFH)

Produkt leczniczy Ezoleta w skojarzeniu ze statyną jest wskazany jako leczenie wspomagające wraz z

dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza LDL).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi, która powinnabyć kontynuowana w okresie stosowania produktu leczniczego Ezoleta.

Zalecana dawka to jedna tabletka 10 mg, raz na dobę. Produkt leczniczy Ezoleta można przyjmować o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

1

W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezoleta w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkę początkową lub już ustaloną większą dawkę danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny.

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W celu dodatkowego zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobąwieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, ezetymib w dawce 10 mg może być podawany w skojarzeniu ze statyną o udokumentowanych korzyściach sercowo-naczyniowych.

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe

Produkt leczniczy Ezoleta należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciuleku wiążącego kwasy żółciowe.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

Dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skutecznościezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i

5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Jeśli produkt leczniczy Ezoleta jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy skonsultować.

Dzieci < 6 lat: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wiekuponiżej 6 lat. Brak dostępnych danych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wgskali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezoleta (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować doustnie.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezoleta w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się zCharakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) tej statyny.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ezoleta i statyny w okresie ciążyi karmienia piersią.

Produkt leczniczy Ezoleta w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynnąchorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wsurowicy krwi.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku jednoczesnego stosowania ze statyną, należy zapoznać się z ChPL dla danej statyny.

2

Enzymy wątrobowe

W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali ezetymib i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [GGN]). W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezoleta i statyny należyprzeprowadzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz zgodnie z zaleceniamiChPL dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów aktywności aminotransferaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz punkt 4.8).

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerekrandomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg nadobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku),częstość występowania kolejnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) wynosiła0,7% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

Mięśnie szkieletowe

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi lekami, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10 razy górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu leczniczego Ezoleta, statyn i wszelkich innych leków jednocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie produktem leczniczym Ezoleta powinni być poinformowani o ryzyku miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT, 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥5 i < 0x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥5 i <10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek (patrz punkt 4.8).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizywynosiła 0,2% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

3

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów zumiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktuleczniczego Ezoleta u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat zheterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinnąoceniano w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano jednakwpływu ezetymibu stosowanego w okresie dłuższym niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej (patrzpunkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów wwieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznymz grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu nawzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklumiesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowaniaezetymibu przez okres >33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Fibraty

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Jeśli u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Ezoleta i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego Ezoleta u pacjentówprzyjmujących cyklosporynę. Należy kontrolować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmującychprodukt leczniczy Ezoleta i cyklosporynę (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezoleta jednocześnie z warfaryną, inną substancjąprzeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio kontrolować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów zgrupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznychpomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymycytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę.

4

W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu naparametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność.

Leki zobojętniające: jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkośćwchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkościwchłaniania nie jest uważane za klinicznie istotne.

Kolestyramina: jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. W wyniku tej interakcji stopień zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL może ulec osłabieniu po włączeniu leczenia produktem leczniczym Ezoleta do leczenia kolestyraminą (patrz punkt 4.2).

Fibraty: lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko kamicy żółciowej i schorzenia pęcherzykażółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i Ezoleta (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Ezoleta i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8).

Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio: 1,5- i 1,7-krotnie).

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu z innymi fibratami.

Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Wbadaniu na zwierzętach, ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej wpęcherzyku żółciowym, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Ryzyko powstawaniakamieni w pęcherzyku żółciowym związane z leczeniem produktem leczniczym Ezoleta nie może byćwykluczone.

Statyny: nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.

Cyklosporyna: w badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny >50 ml/min.), którzy przyjmowali stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu (zakres od 2,3 do 7,9-krotnie) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupykontrolnej, otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym, złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło 12 zdrowych ochotników stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Ezoleta w trakcie stosowania cyklosporyny. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy Ezoleta i cyklosporynę (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe: jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnegowpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu,dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u którychdołączono leczenie ezetymibem. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ezoleta do terapii z

5

warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem,należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież: badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Ezoleta w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie

ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą określonej statyny.

Ciąża

Produkt leczniczy Ezoleta wolno podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w okresie ciąży.Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnegobezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka ipłodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Produktu leczniczego Ezoleta nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka kobiecego.

Płodność

Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszynnależy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia produktemleczniczym Ezoleta pogrupowano następująco, według częstości występowania: - bardzo często (≥1/10),

- często (≥1/100 do <1/10),

- niezbyt często (≥1/1000 do <1/100),

- rzadko (≥1/10 000 do <1/1000),

- bardzo rzadko (<1/10 000),

- nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych (obserwowanych podczas badań klinicznych i po

wprowadzeniu ezetymibu do obrotu)

W przeprowadzonych badaniach klinicznych, trwających do 112 tygodni 2396 pacjentom podawanoezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające.Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości ichwystępowania podczas stosowania placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzyprzerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującejezetymib i placebo.

Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną:

6

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem wmonoterapii (n=2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo(n=1159) lub u pacjentów ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n=11 308), które pojawiły się zwiększą częstością niż u pacjentów przyjmujących tylko statynę (n=9361). Działania niepożądaneobserwowane po wprowadzeniu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu stosowanegow monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną.

Ezetymib w monoterapii

Klasyfikacja układów i Działania niepożądane Częstośćnarządów

Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności Niezbyt często

aminotransferaz [AlAT i (lub) AspAT]; zwiększenie aktywności CK we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

Zaburzenia układu kaszel Niezbyt często oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha; biegunka; wzdęcia Często

z oddawaniem wiatrów

niestrawność; choroba Niezbyt częstorefluksowa przełyku; nudności

Zaburzenia mięśniowo- ból stawów; kurcze mięśni; ból Niezbyt częstoszkieletowe i tkanki łącznej karku

Zaburzenia metabolizmu i zmniejszenie łaknienia Niezbyt często odżywiania

Zaburzenia naczyniowe nagłe zaczerwienienie twarzy; Niezbyt często

nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia ogólne i stany w zmęczenie Częstomiejscu podania ból w klatce piersiowej; ból Niezbyt częstoDodatkowe działania niepożądane ezetymibu w skojarzeniu ze statynąKlasyfikacja układów i Działania niepożądane Częstośćnarządów

Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności Często

aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT)

Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Często parestezje Niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit suchość w jamie ustnej; Niezbyt często

zapalenie błony śluzowej żołądka

Zaburzenia skóry i tkanki świąd; wysypka; pokrzywka Niezbyt często podskórnej

Zaburzenia mięśniowo- ból mięśni Częstoszkieletowe i tkanki łącznej bóle pleców; osłabienie mięśni; Niezbyt często bóle kończyn

Zaburzenia ogólne i stany w astenia; obrzęki obwodowe Niezbyt często miejscu podania

Obserwacje po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu (monoterapia lub leczenie skojarzone ze statyną)

Klasyfikacja układów i Działania niepożądane Częstośćnarządów

Zaburzenia krwi i układu małopłytkowość Nieznana

7

chłonnego

Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy; parestezje NieznanaZaburzenia układu duszność Nieznanaoddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit zapalenie trzustki; zaparcia NieznanaZaburzenia skóry i tkanki rumień wielopostaciowy Nieznanapodskórnej

Zaburzenia mięśniowo- bóle mięśni; Nieznanaszkieletowe i tkanki łącznej miopatia/rabdomioliza (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia ogólne i stany w astenia Nieznana miejscu podania

Zaburzenia układu nadwrażliwość, w tym Nieznanaimmunologicznego wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk

naczynioruchowy

Zaburzenia wątroby i dróg zapalenie wątroby, kamica Nieznanażółciowych żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia psychiczne depresja Nieznana

Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem

Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często)

W kontrolowanym placebo, klinicznym badaniu wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą,uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibratukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie. Natomiast wskaźnik cholecystektomii wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat)

W badaniu prowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną (n=138) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1%pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% osób z grupy placebo. Niestwierdzono żadnego przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (≥10x GGN). Niezgłoszono żadnego przypadku miopatii.

W oddzielnym badaniu z udziałem młodzieży (w wieku 10-17 lat) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem wskojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3x GGN wkolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę wmonoterapii; podwyższenie stężenia CK (≥10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

Te badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych ezetymibu.

8

Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥5 i <10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥5 i <10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów aktywności aminotransferaz (≥3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib zsymwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrzpunkt 4.4.). Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów zgrupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną.Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Raka(zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór złośliwy) zdiagnozowano podczas badania uodpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. SHARP, Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów, przyjmujących skojarzone leczenie ezetymibemw dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620), profilebezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tymbadaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodudziałań niepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanychbyła porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną, 9,8% wśródpacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów złośliwych (9,4% w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, lub zapalenia trzustki.

Wpływ na parametry laboratoryjne

W badaniach z grupą kontrolną, w których ezetymib był stosowany w monoterapii, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy [zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) ≥3x GGN wkolejnych oznaczeniach] była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo(0,3%).W badaniach, w których ezetymib stosowano w skojarzeniu częstość występowaniawspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% wgrupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentówprzyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogółbezobjawowo; nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania (patrz punkt 4.4).

9

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK przekraczające 10 razy górną granicęwartości prawidłowych u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib wporównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%)pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%)pacjentów stosujących wyłącznie statyny. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lubrabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną(placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309

e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Ezetymib był dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w których, dawkę 50 mg na dobępodawano 15 zdrowym ochotnikom przez 14 dni, a dawkę 40 mg na dobę podawano 18 pacjentom zhipercholesterolemią pierwotną przez okres 56 dni. W badaniach na zwierzętach nie obserwowanodziałania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów imyszy oraz 3000 mg/kg u psów.

Informowano o kilku przypadkach przedawkowania ezetymibu; większość tych przypadków nie byłazwiązana z występowaniem działań niepożądanych. Zgłaszane działania niepożądane nie były ciężkie.W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inne leki modyfikujące stężenie lipidów; kod ATC: C10A X09

Mechanizm działania

Ezetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamująwchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib działa po podaniudoustnym. Mechanizm działania ezetymibu różni się od mechanizmów działania innych grup lekówzmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, żywic wiążących kwasy żółciowe, pochodnychkwasu fibrynowego i stanoli pochodzenia roślinnego). Celem działania ezetymibu na poziomiemolekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie.

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu.Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo.

Działanie farmakodynamiczne

10

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamująceabsorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanegoizotopem węgla 14C, nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witaminy A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układukrążenia są związane proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL,natomiast odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu HDL.

Podawanie ezetymibu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u

pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stosowano ezetymib w monoterapii albo w skojarzeniu ze statyną. U pacjentów z hipercholesterolemią zastosowanie ezetymibu powodowało istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, stężenia cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (apo B) oraz triglicerydów, jak również zwiększenie stężenia cholesterolu HDL.

Hipercholesterolemia pierwotna

W trwającym 8 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo uczestniczyło 769pacjentów z hipercholesterolemią, którzy przyjmowali statynę w monoterapii i u których nie uzyskanodocelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], w zależności odstężenia początkowego) według amerykańskiego National Cholesterol Education Program (NCEP). Pacjentów tych przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, w skojarzeniu z aktualnie stosowaną statyną.

Wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL (około 82%) znacząco więcej pacjentów przyjmujących ezetymib uzyskało docelowe stężenie cholesterolu LDL na zakończenie okresu obserwacji niż pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo (odpowiednio 72% w porównaniu z 19%). Również odpowiednie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL było znacząco różne (25% w grupie przyjmujących ezetymib w porównaniu z 4% w grupie placebo). Ponadto dołączenie leczenia ezetymibem do aktualnie przyjmowanej statyny znacząco zmniejszyło stężenie cholesterolu całkowitego, stężenie apo B, stężenie triglicerydów i zwiększyło stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo. Ezetymib lub placebo dodane do aktualnie przyjmowanej statyny powodowały zmniejszenie mediany stężenia białka C-reaktywnegoodpowiednio o 10% lub 0% w porównaniu z wartościami początkowymi.

Przeprowadzono 2 badania z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, grupą kontrolną placebo iokresem obserwacji wynoszącym 12 tygodni, w których wzięło udział 1719 pacjentów z pierwotnąhipercholesterolemią. W grupie przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg stwierdzono znacząco większe zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (o 13%), stężenia cholesterolu LDL (o 19%), stężenia apo B (14%) i triglicerydów (o 8%) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (o 3%) w porównaniu z grupą placebo. Ponadto ezetymib nie miał wpływu na osoczowe stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E), a także nie miał wpływu na czas protrombinowy. Podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, ezetymib nie zaburzał wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną, prowadzonym metodą podwójnie ślepejpróby (ENHANCE) 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną randomizowanodo grup leczonych przez 2 lata ezetymibem w dawce wynoszącej 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg (n=357) lub symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg(n=363). Głównym celem tego badania było sprawdzenie wpływu stosowania leczenia skojarzonegoezetymibem i symwastatyną na grubość błony wewnętrznej i środkowej (ang. IMT, intima-media thickness) tętnicy szyjnej w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Wciąż nie wykazano wpływu tego zastępczego markera na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

11

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania, zmiana średniej wartości IMT we wszystkich sześciu odcinkach tętnicy szyjnej mierzonej metodą ultrasonografii w projekcji B, nie różnił się istotnie (p=0,29) w obu grupach leczonych. Po upływie 2 lat badania z zastosowaniem 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny lub samej symwastatyny w dawce 80 mg grubość błony wewnętrznej i środkowej zwiększyła się odpowiednio o 0,0111 mm i 0,0058 mm (wyjściowa średnia wartość IMT tętnicy szyjnej wynosiła odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).

Leczenie ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg wiązało się z istotnie większym zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, apo B, oraztriglicerydów w porównaniu z leczeniem samą symwastatyną w dawce 80 mg. Procentowy wzrost stężenia cholesterolu HDL był podobny w obu grupach leczonych. Działania niepożądane zgłaszane w grupie leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa takiej terapii.

Dzieci i młodzież

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 138 pacjentów (59chłopców oraz 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średni wiek 8,3 roku) z heterozygotycznąpostacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną, u których wyjściowestężenie cholesterolu LDL wynosiło od 3,74 do 9,92 mmol/l, randomizowano do leczenia ezetymibemw dawce 10 mg lub placebo przez 12 tygodni.

W 12 tygodniu ezetymib spowodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (-21% wporównaniu z 0%), cholesterolu LDL (-28% w porównaniu z -1%), apo B (-22% w porównaniu z -1%)i cholesterolu nie-HDL (-26% w porównaniu z 0%) w porównaniu z placebo. Wyniki uzyskane wewspomnianych dwóch grupach leczonych były zbliżone w odniesieniu do stężeń triglicerydów icholesterolu HDL (odpowiednio -6% w porównaniu z +8% oraz +2% w porównaniu z +1%).

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 142 chłopców (w skaliTannera w fazie II i powyżej) oraz 106 dziewcząt, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, w wieku 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) i stężeniem wyjściowym cholesterolu LDL pomiędzy 4,1 a 10,4 mmol/l przydzielono losowoalbo do grupy przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub40 mg), albo do grupy otrzymującej wyłącznie symwastatynę (10, 20 lub 40 mg) przez okres 6tygodni, ezetymib podawany w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg lub symwastatynę wmonoterapii w dawce 40 mg przez okres kolejnych 27 tygodni, a następnie metodą terapii otwartejezetymib w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez kolejne 20 tygodni.

W tygodniu 6. wykazano, że ezetymib stosowany w skojarzeniu z symwastatyną (we wszystkich dawkach) znacząco zmniejszał stężenie cholesterolu całkowitego (38% w porównaniu z 26%), cholesterolu LDL (49% w porównaniu z 34%), apo B (39% w porównaniu z 27%) i cholesterolu nie-HDL (47% w porównaniu z 33%) w porównaniu z symwastatyną w monoterapii (we wszystkichdawkach). W odniesieniu do stężenia triglicerydów i cholesterolu HDL wyniki otrzymane w obugrupach leczonych były zbliżone (odpowiednio -17% w porównaniu z -12% oraz +7% w porównaniuz +6%). W tygodniu 33. uzyskane wyniki były zgodne z otrzymanymi w tygodniu 6. i znacząco większa liczba pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (62%), osiągnęła idealną docelową wartość stężenia cholesterolu LDL według kryteriów NCEP AAP(<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie symwastatynę wdawce 40 mg (25%). W tygodniu 53., pod koniec fazy przedłużenia badania prowadzonego metodąterapii otwartej, utrzymywały się wyniki leczenia w zakresie parametrów lipidowych.

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibem isymwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku 10 do 17 lat. Nieprzeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibustosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat. Nieprzeprowadzono oceny długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów poniżej 17 latw zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

12

Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych

Badanie IMPROVE-IT było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym, z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, przeprowadzonym z udziałem 18 144 pacjentów włączonych do badania w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu wystąpienia ostregozespołu wieńcowego (OZW, tj. ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicypiersiowej). W czasie przyjęcia do szpitala z powodu OZW u pacjentów, którzy nie przyjmowalileczenia zmniejszającego stężenie lipidów, stężenie cholesterolu LDL wynosiło ≤125 mg/dl (≤3,2mmol/l), a u pacjentów, którzy przyjmowali leczenie zmniejszającego stężenie lipidów, wynosiło≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l). Wszystkich pacjentów przydzielano w sposób losowy w stosunku 1:1 dogrupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg+ 40 mg (n=9067) lub symwastatynę wdawce 40 mg (n=9077). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,0 lat.

Średnia wieku pacjentów wynosiła 63,6 lat. 76% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% pacjentów było rasy białej, a 27% pacjentów chorowało na cukrzycę. Średnie stężenie cholesterolu LDL w czasie wystąpienia incydentu kwalifikującego do badania u pacjentów przyjmujących leczenie zmniejszającestężenie lipidów (n=6390) i u tych, którzy nie przyjmowali leczenia zmniejszającego stężenie lipidów(n=11 594) wynosiło odpowiednio 80 mg/dl (2,1 mmol/l) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Przedhospitalizacją z powodu wystąpienia OZW kwalifikującego do badania 34% pacjentów przyjmowałostatynę. Po upływie jednego roku średnie stężenie cholesterolu LDL u pacjentów kontynuujących leczenie wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii. Stężenie lipidów badano na ogół u pacjentów, którzy w dalszym ciągu przyjmowali badane leczenie.

Na pierwszorzędowy punkt końcowy składał się zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych, ciężkie incydenty wieńcowe (zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa, wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej, przeprowadzona przynajmniej 30 dni po losowym przydzieleniuleczenia) oraz udar mózgu niezakończony zgonem. Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem wskojarzeniu z symwastatyną pozwalało uzyskać dodatkowe korzyści w zmniejszeniu pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, ciężkiego incydentu wieńcowego i udaru mózgu niezakończonego zgonem, w porównaniu z samą symwastatyną (zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4%, p=0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] wynosił 32,72%) w grupie przyjmującej ezetymib z symwastatyną oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie otrzymującej samą symwastatynę (patrz Rycina 1 i Tabela 1.). Oczekuje się, że w przypadku jednoczesnego podawania innych statyn o udowodnionej skuteczności w zmniejszeniu ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych korzyści te będą zbliżone. Całkowita liczba zgonów w tej grupie podwyższonego ryzyka nie uległa zmianie (patrz Tabela 1).

Stwierdzono ogólną korzyść w przypadku wszystkich udarów mózgu; jakkolwiek odnotowanoniewielkie, nieistotne zwiększenie liczby udarów krwotocznych w grupie ezetymib-symwastatyna wporównaniu do grupy pacjentów otrzymujących samą symwastatynę (patrz Tabela 1). Ryzyko udarukrwotocznego w przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną osilniejszym działaniu nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach.

Efekt leczenia ezetymibem z symwastatyną był na ogół spójny z efektami uzyskiwanymi w szeregupodgrup, tj. zależnie od płci, wieku, rasy, cukrzycy w wywiadzie, wyjściowego poziomu lipidów,wcześniejszego leczenia statyną, przebytego udaru mózgu i nadciśnienia.

Rycina 1: Wpływ leczenia skojarzonego ezetymibem z symwastatyną na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, tj. zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, ciężki incydent wieńcowy lub udarmózgu niezakończony zgonem.

13

Tabela 1: Ciężkie incydenty sercowo-naczyniowe u wszystkich przydzielanych w sposób losowypacjentów w badaniu IMPROVE-IT z podziałem na grupy leczenia.

Wynik Ezetymib Symwastatyna Współczynnik Wartość

+Symwastatyna ryzyka

40 mgb p 10 mg + 40 mga

(n=9077) (95% CI) (n=9067)

n K-M%c n K-M%c Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy skuteczności

(zgon z przyczyn sercowo- 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887, 0,016 naczyniowych, ciężki incydent 0,988)wieńcowy i udar mózgu niezakończony zgonem)

Drugorzędowe złożone punkty końcowe skuteczności

Zgon związany z chorobą 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847, 0,016wieńcową, zawał mięśnia 0,983)sercowego niezakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa w trybie pilnym po 30

dniach

Ciężki incydent wieńcowy, udar 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903, 0,035mózgu niezakończony zgonem, 0,996)zgon (z dowolnej przyczyny)

Zgon z przyczyn sercowo- 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897, 0,035naczyniowych, zawał mięśnia 0,996)sercowego niezakończony zgonem, niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, jakakolwiek procedura rewaskularyzacji, udar mózgu niezakończony zgonem

Składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego skuteczności i wybrane punkty

14

końcowe skuteczności (pierwsze wystąpienie określonego zdarzenia w dowolnym momencie)Zgon z przyczyn sercowo- 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 0,997naczyniowych 1,127)Ciężki incydent wieńcowy:

zawał mięśnia sercowego 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798, 0,002niezakończony zgonem 0,950)niestabilna dławica piersiowa 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 0,618wymagająca hospitalizacji 1,326)rewaskularyzacja wieńcowa po 30 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886, 0,107dniach 1,012)Udar mózgu niezakończony 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,010zgonem 0,949)Wszystkie przypadki zawału 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800, 0,002mięśnia sercowego (zakończone i 0,950)niezakończone zgonem)

Wszystkie przypadki udaru 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734, 0,052(zakończone i niezakończone 1,001)zgonem)

Udar niekrwotoczny d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670, 0,007 0,939)

Udar krwotoczny 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930, 0,110 2,040)

Zgon z dowolnej przyczyny 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914, 0,782 1,070)

a u 6% pacjentów dawkę ezetymibu + symwastatyny zwiększono do 10 + 80 mgb u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg

c estymator Kaplana-Meiera po 7 latach

d w tym udar niedokrwienny mózgu lub udar niekreślonego rodzaju

Zapobieganie ciężkim zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek

Badanie SHARP było międzynarodowym, randomizowanym badaniem, z grupą kontrolną placebo ipodwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z udziałem 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek,z których w chwili rozpoczęcia badania 1/3 była poddawana hemodializie. 4650 pacjentówprzydzielono do grupy stosującej leczenie skojarzone ezetymibem i symwastatyną w stałej dawce 10 mg + 20 mg, a 4620 do grupy placebo. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,9 roku. Średnia wieku pacjentów wynosiła 62 lata, 63% uczestników stanowili mężczyźni, 72% osób było rasy białej, u 23% stwierdzono cukrzycę, a w przypadku pacjentów niedializowanych średnia szacunkowa szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR, estimated glomerular filtration rate) wynosiła 26,5 ml/min/1,73 m2. W kryteriach przystąpienia do badania nie uwzględniono parametrów lipidowych. Średnie wyjściowe stężenie frakcji cholesterolu LDL wynosiło 108 mg/dl. Po upływie jednego roku, w tym u pacjentów nie przyjmujących już badanego ezeztymibu, stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się względem placebo o 26% w grupie leczonej symwastatyną w monoterapii w dawce 20 mg i o 38% w grupie stosującej ezetymib 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg.

Porównaniem pierwotnym określonym w protokole badania SHARP była analiza wyodrębnionazgodnie z zaplanowanym leczeniem „ciężkich zdarzeń naczyniowych” (zdefiniowanych jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn sercowych, udar mózgu lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji) wyłącznie u tych pacjentów przydzielanych w sposób losowy na początku do grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (n=4193) lub do grupy placebo (n=4191). W analizach wtórnych uwzględniono tę samą kombinację zdarzeń, którą analizowano w całej kohorcie pacjentów przydzielanych w sposób losowy (w chwili rozpoczęcia badania lub po upływie 1 roku) do grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (n=4650) lub do grupy placebo (n=4620), a także poszczególne składowe tego skojarzenia.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że leczenie ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia ciężkich zdarzeń

15

naczyniowych (749 pacjentów ze stwierdzonymi zdarzeniami w grupie placebo w porównaniu z 639przypadkami w grupie leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną), przy czym ryzykowzględne zmniejszyło się o 16% (p=0,001).

Jednakże plan tego badania nie pozwala na odrębną ocenę wkładu ezetymibu w skuteczność wzakresie istotnego zmniejszenia ryzyka występowania poważnych zdarzeń naczyniowych u pacjentówz przewlekłą chorobą nerek.

W Tabeli 2 przedstawiono poszczególne zdarzenia opisywane jako ciężkie incydenty naczyniowe,stwierdzone u pacjentów przydzielanych w sposób losowy. Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu zsymwastatyną wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka udaru mózgu oraz wykonaniajakiejkolwiek procedury rewaskularyzacji, przy nieistotnych różnicach liczbowych na korzyśćezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w odniesieniu do zdarzeń w postaci zawału mięśniasercowego, niezakończonego zgonem i zgonu z przyczyn sercowych.

Tabela 2: Ciężkie zdarzenia naczyniowe stwierdzone u wszystkich przydzielanych w sposób losowy pacjentów w badaniu SHARPa z podziałem na grupy leczenia.

Wynik Ezetymib 10 mg

w skojarzeniu z

symwastatyną 20

mg

Placebo

Współczynnik

ryzyka

Wartość p

(n=4650) (n=4620) (95% CI)

Ciężkie zdarzenia 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 naczyniowe

Zawał mięśnia 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 sercowego niezakończony zgonem

Zgon z przyczyn 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 sercowych

Jakikolwiek udar 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Niekrwotoczny 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 udar mózgu

Krwotoczny udar 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 mózgu

Jakakolwiek 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004procedura rewaskularyzacji

Duże zdarzenia 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 miażdżycowe (ang. MAE, major atherosclerotic

events)b

aAnaliza wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem z uwzględnieniem wszystkichuczestników badania SHARP przydzielanych w sposób losowy do grupy leczonej ezetymibem wskojarzeniu z symwastatyną lub do grupy placebo w chwili rozpoczęcia badania lub po upływie 1 roku.

bMAE: zdefiniowane jako kombinacja zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, zgonu z przyczyn wieńcowych, niekrwotocznego udaru mózgu lub jakiejkolwiek procedury rewaskularyzacji. W przypadku pacjentów, u których wyjściowe stężenie cholesterolu LDL było mniejsze (<2,5 mmol/l) oraz pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania poddawani byli dializie, całkowite zmniejszenie stężenia frakcji cholesterolu LDL uzyskane za pomocą ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną było mniejsze niż w przypadku pozostałych pacjentów i, analogicznie, zmniejszenie ryzyka w obu tych grupach było relatywnie osłabione.

16

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i z okresem obserwacji wynoszącym 12 tygodniwzięło udział 50 pacjentów z rozpoznaniem homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej napodstawie danych klinicznych i (lub) genetycznych. Pacjenci przyjmowali atorwastatynę lubsymwastatynę (40 mg), stosując lub nie stosując aferezy LDL. Ezetymib przyjmowany w skojarzeniuz atorwastatyną (40 lub 80 mg) lub symwastatyną (40 lub 80 mg) istotnie zmniejszał stężeniecholesterolu LDL (o 15%) w porównaniu ze zwiększeniem dawek symwastatyny lub atorwastatyny,stosowanych w monoterapii, z 40 do 80 mg.

Stenoza aortalna

Badanie dotyczące stosowania symwastatyny i ezetymibu w leczeniu stenozy aortalnej (ang. SEAS,Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) było wieloośrodkowym badaniem zpodwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (mediana czasu trwania 4,4 lata) prowadzonymz udziałem 1873 pacjentów z bezobjawową stenozą aortalną (ang. AS, aortic stenosis),udokumentowaną na podstawie, mierzonej metodą Dopplera, wartości szczytowej prędkości przepływu przez zastawkę aortalną mieszczącej się w zakresie od 2,5 do 4,0 m/s. Do badania włączono jedynie pacjentów, w przypadku których stwierdzono brak konieczności stosowania statyn w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju miażdżycy układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów randomizowano w stosunku liczbowym 1 : 1 do grupy przyjmującej placebo lub do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był punkt złożony w postaci ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych (ang. MCE, major cardiovascular events), czyli zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, operacji wymiany zastawki aortalnej (ang. AVR, aortic valve replacement), zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF, congestive heart failure) w następstwie progresji stenozyaortalnej, zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, operacji wszczepienia pomostówaortalno-wieńcowych (ang. CABG, coronary artery bypass grafting), przezskórnej interwencjiwieńcowej (ang. PCI, percutaneous coronary intervention), hospitalizacji z powodu niestabilnejdławicy piersiowej oraz niekrwotocznego udaru mózgu. Najważniejsze drugorzędowe punktykońcowe stanowiły zestawienia podzbiorów określonych kategorii zdarzeń z pierwszorzędowegopunktu końcowego.

W porównaniu z placebo leczenie skojarzone ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg nie wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy stwierdzono u 333 pacjentów (35,3%) z grupy leczonej ezetymibemw skojarzeniu z symwastatyną oraz u 355 pacjentów (38,2%) z grupy placebo (współczynnik ryzyka -HR w grupie leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną wynosił 0,96; 95% przedziałufności, 0,83 do 1,12; p=0,59). Operację wymiany zastawki aortalnej przeprowadzono u 267pacjentów (28,3%) z grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i u 278 pacjentów(29,9%) z grupy placebo (HR, 1,00; 95% przedział ufności, 0,84 do 1,18; p=0,97). Wystąpienieniedokrwiennych incydentów sercowo-naczyniowych odnotowano u mniejszej liczby pacjentów zgrupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (n=148) niż z grupy placebo (n=187) (HR,0,78; 95% przedział ufności, 0,63 do 0,97; p=0,02), głównie ze względu na mniejszą liczbę osóbpoddanych operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych.

Nowotwory złośliwe stwierdzono częściej w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną (105 wporównaniu z 70, p=0,01). Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest niepewne, ponieważ w większymbadaniu SHARP całkowita liczba pacjentów, u których wystąpiły nowotwory złośliwe (438 w grupieleczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 439 w grupie otrzymującejplacebo) nie różniła się. Ponadto w badaniu IMPROVE-IT całkowita liczba pacjentów z nowozdiagnozowanym nowotworem złośliwym (853 w grupie ezetymib/symwastatyna w stosunku do 863w grupie otrzymującej tylko symwastatynę) nie różniła się znacząco, a zatem wyniki uzyskane wbadaniu SEAS nie zostały potwierdzone przez badanie SHARP lub IMPROVE-IT.

17

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenie (Cmax) występuje w ciągu 1 - 2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu i w ciągu 4 - 12godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu,ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogąbyć stosowane do wstrzykiwań.

Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie miało wpływu nabiodostępność ezetymibu podczas stosowania ezetymibu w postaci tabletek 10 mg. Produkt leczniczyEzoleta można przyjmować z jedzeniem lub bez.

Dystrybucja

Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 -

92%.

Metabolizm

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu krwi. Stanowią one odpowiednio 10% - 20% oraz 80% - 90% całkowitego stężenia leku w osoczu krwi.Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli usuwane z osocza. Stwierdzono znacznekrążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin.

Eliminacja

Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego14C w dawce 20 mg ludziom całkowity ezetymib wosoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne ezetymibu są podobne u dzieci w wieku powyżej 6 lat oraz u dorosłych. Brak danych o właściwościach farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną lub heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u pacjentów w wieku podeszłym (65 lat lub starszych) jest około 2 razy większe niż u osób młodszych (18-45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne przy stosowaniu ezetymibu u osób w wieku podeszłym i u osób młodszych. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki ezetymibu u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnie AUC stężenia całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14 dniowym badaniu, wktórym wielokrotnie podawano dawki ezetymibu (10 mg raz na dobę) pacjentom z umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą pierwszą i czternastą w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi

18

zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ wzrastającej ekspozycjina ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezoleta w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m2), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznieistotny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w powyższym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie.

Płeć

U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż umężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilubezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem, dlatego nie jest wymagane dostosowaniedawki w zależności od płci pacjenta.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienianarządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przezokres czterech tygodni (≥0,03 mg/kg mc. na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.

W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że działania toksycznebyły zasadniczo takie, jakie są związane ze stosowaniem statyn. Niektóre z tych działań były bardziejwidoczne podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych niż obserwowane podczasstosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym ifarmakodynamicznym podczas stosowania skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowanotakich interakcji. Miopatia występowała u szczurów dopiero po dawkach wielokrotnie większych oddawek leczniczych u ludzi (około 20 razy większe AUC w odniesieniu do statyn oraz 500 - 2000 razywiększe AUC w odniesieniu do aktywnych metabolitów ezetymibu).

W szeregu testów dotyczących działania ezetymibu przeprowadzonych in vivo i in vitro niestwierdzono działania genotoksycznego podczas podawania ezetymibu osobno lub w skojarzeniu zestatyną. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były równieżujemne.

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów. Nie miał działania teratogennego w badaniach na szczurach lub królikach, nie miał także wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika podczas wielokrotnego podawania w dawkach po 1000 mg/kg mc. na dobę. W przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca (połączenia trzonów kręgów piersiowych i ogonowych,zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych samic szczura. W przypadku jednoczesnegostosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu laurylosiarczan

19

Powidon K30 Mannitol Kroskarmeloza sodowa

Celuloza mikrokrystaliczna typ 102Sodu stearylofumaran

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełkuOpakowania: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 i 100 tabletek

Blister jednodawkowy OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełkuOpakowania: 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1 i 100 x 1tabetka

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20